はじめに｜これまでの高血圧診療

降圧目標達成はわずか21.3%

これまでの降圧治療で､高血圧治療ガイドライン2019の降圧目標である130/80mmHgを達成した患者さんの割合は年齢を問わず､わずか21.3％であったと報告されています¹⁾.

新たに高血圧症に対する承認を取得

このようにいまだ血圧コントロールが不十分な患者が多くいる中で､｢エンレスト®︎｣が新しいクラスであるARNIとして日本で初めて高血圧症に対する承認を取得しました.

今回は新たな高血圧治療として期待の高まる｢エンレスト®︎｣をご紹介いたします.

エンレスト®︎ 4つのポイント

1. 機序: 新クラスARNIとして日本初承認
2. オルメサルタン20㎎に対するエンレスト200㎎の降圧効果²⁾
3. 副作用発現率: 200mg 4.7%､400mg 4.4%²⁾ ※本稿｢副作用｣に詳細記載
4. 高血圧症における用法用量*

*本剤はサクビトリル及びバルサルタンに解離して作用する薬剤であるため､ 本邦のバルサルタンの承認用法及び用量での降圧効果､ 本剤の降圧効果を理解した上で､ 患者の状態､ 他の降圧薬による治療状況等を考慮し､ 本剤適用の可否を慎重に判断するとともに､ 既存治療の有無によらず1回100mgを1日1回からの開始も考慮すること.

1. 作用機序³⁾⁴⁾

ARNIとは：NEP阻害薬とARBの複合体

ARNIとは､ネプリライシン(NEP)阻害薬と､レニン･アンジオテンシン･アルドステロン系(RAAS)を阻害するアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)の複合体のことです．

エンレスト®︎は､ ネプリライシン阻害薬のプロドラッグであるサクビトリルと､ ARBのバルサルタンを1:1で共有結合させた日本初承認のANRIなのです.

ARNI：angiotensin receptor-neprilysin inhibitor､ NEP：neprilysin､ ARB：angiotensin receptor blocker､ RAAS：renin angiotensin aldosterone system

機序その1：NEP阻害による作用

サクビトリルによりNEPの作用が抑えられ､ナトリウム利尿ペプチドの作用亢進が増大することで､ 血管拡張､ 利尿､ 尿中ナトリウム排泄､ 交感神経系抑制､ 心肥大抑制及び線維化抑制などの多面的な作用を示します.

機序その2：RAAS阻害による作用

バルサルタンによりRAASが阻害され､血管収縮､ 体液貯留､ 交感神経活性が抑制されることで､ 降圧効果を示します.

NEPとRAASの同時阻害では､ NEP阻害に伴うRAAS活性化がもう一方のRAAS阻害作用により抑制されるため､ NEP阻害によるベネフィットを引き出すことができると期待されています⁵⁾.

2. 臨床成績²⁾

エンレスト®︎の臨床成績として､日本人の軽症または中等症の本態性高血圧症患者さんを対象とした国内第Ⅲ相試験であるA1306試験をご紹介します.

オルメサルタンの用法及び用量

通常､ 成人にはオルメサルタン メドキソミルとして10～20mgを1日1回経口投与する. なお､ 1日5～10mgから投与を開始し､ 年齢､ 症状により適宜増減するが､ 1日最大投与量は40mgまでとする.

エンレストの効能又は効果に関連する注意 抜粋 <高血圧症>

5.3 過度な血圧低下のおそれ等があり､ 原則として本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと.

エンレストの用法及び用量に関連する注意 抜粋 <高血圧症>

7.3 本剤はサクビトリル及びバルサルタンに解離して作用する薬剤であるため､ 本邦のバルサルタンの承認用法及び用量での降圧効果､ 本剤の降圧効果を理解した上で､ 患者の状態､ 他の降 圧薬による治療状況等を考慮し､ 本剤適用の可否を慎重に判断するとともに､ 既存治療の有無によらず1回100mgを1日1回からの開始も考慮すること.［17.1.3参照］

7.4 慢性心不全を合併する高血圧症患者では､ 原則として慢性心不全の用法及び用量に従うこととするが､ 慢性心不全の発症に先んじて高血圧症の治療目的で本剤を使用している場合等は､ 患者の状態に応じて適切に用法及び用量を選択すること.

①8週時の平均座位収縮期血圧低下

エンレスト®︎を1日1回200mg投与した時､ ARBであるオルメサルタンに対して有意な降圧効果を示しました.

②24時間にわたる降圧効果

最終評価時(8週時)のABPMによる24時間平均収縮期血圧(maSBP)変化量 [副次評価項目] (FAS)

最終評価時のmaSBPのベースラインからの変化量は､ エンレスト200mg群で-13.44mmHg､ 400mg群で-14.99mmHgであり､ オルメサルタン20mg群の-8.78mmHgと比較し､ いずれも有意に低下しました (p<0.001､反復測定ANCOVA､ 共変量:ベースライン値､ 要因:投与群､投与後時間および投与群と投与後時間との交互作用).

24時間自由行動下血圧測定*による収縮期血圧のベースラインからの変化量は､ エンレストの投与によりオルメサルタンに比べ有意に低下し､ 下図のような推移を示しました.

*自由行動下血圧測定： ABPM（ambulatory blood pressure monitoring）

3. 副作用²⁾

③200mg群で4.7%､400mg群で4.4%

また､ A1306試験において､ 副作用の発現割合は､ エンレスト200mg群4.7％､ 400mg群4.4％､ オルメサルタン20mg群4.4％でした.

4. 用法及び用量⁶⁾

エンレスト®︎の開始用量

エンレストの高血圧症における開始用量は､1日1回200㎎です (年齢･症状により適宜増減).

前治療としてACE阻害薬を使用している場合には､ 少なくともエンレスト投与開始36時間前に中止すること.

エンレストの用法及び用量に関連する注意 抜粋 <高血圧症>

7.3 本剤はサクビトリル及びバルサルタンに解離して作用する薬剤であるため､ 本邦のバルサルタンの承認用法及び用量での降圧効果､ 本剤の降圧効果を理解した上で､ 患者の状態､ 他の降 圧薬による治療状況等を考慮し､ 本剤適用の可否を慎重に判断するとともに､ 既存治療の有無によらず1回100mgを1日1回からの開始も考慮すること.［17.1.3参照］

減量を要する患者

1日1回100mgからの開始､または開始の考慮が必要な患者さんは以下のとおりです.

【低用量からの開始が必要】

• 厳重な減塩療法中の患者
• 血液透析中の患者
• 利尿降圧剤を服用中の患者

【低用量開始の考慮が必要】

• 高齢者
• 重度腎障害(eGFR<30mL/分/1.73m²)
• 中等度肝障害(Child-Pugh分類B) 

注意事項

本製剤の効能又は効果に関連する注意において「過度な血圧低下のおそれ等があり､原則として本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと｡」とされているので､ 投与開始に当たっては､ 本製剤の投与が 必要と判断した理由を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること.

参考文献

1. J Hypertens. 2019 Mar;37(3):652-653.
2. Hypertens Res. 2022 Jan 21. doi: 10.1038/s41440-021-00819-7. Online ahead of print.
3. Drug Discov Today Ther Strateg. 2012 9(4):e131-9
4. Clin Sci (Lond). 2016 Jan;130(2):57-77.
5. エンレスト錠100mg･200mg開発資料
6. エンレスト錠 50mg/100mg/200mg 添付文書 2021年9月改訂 (第4版)